近日，北京理工大学联合中日友好医院在国际顶级期刊《Advanced Science》（中科院一区 Top）上发表题为 Combating VEGFA-siRNA-Induced Metabolic Reprogramming via Glucose Utilization Deprivation 的研究论文。北京理工大学为第一通讯单位，生命学院 2025 级博士研究生郑露露为第一作者，北京理工大学黄渊余教授、胡泊博士以及中日友好医院黄筋副主任医师为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金等项目资助，同时也获得了北京理工大学分析测试中心的全方位技术支持，中心在纳米材料表征、生物分析测试等关键环节提供了核心支撑，助力成果顺利发表。
血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂已被广泛应用于包括肝细胞癌（HCC）和结直肠癌（CRC）在内的多种恶性肿瘤的临床治疗，其主要通过抑制肿瘤血管生成来切断能量与营养供应。然而，长期抑制 VEGF 往往会触发肿瘤细胞的代谢重编程，导致三羧酸（TCA）循环活性恢复和糖酵解增强，进而限制了其长期治疗效果并容易引发耐药性。如何在阻断血管生成的同时，有效克服肿瘤的代谢代偿机制，是当前抗血管生成治疗领域亟待解决的关键难题。
针对上述挑战，研究团队提出了一种 “剥夺葡萄糖利用” 的协同治疗新策略，以逆转抗血管生成治疗诱导的代谢重编程。团队利用自主设计合成的电离脂质纳米颗粒（iLAND），将靶向 VEGFA 的 siRNA（siVEGFA）与葡萄糖氧化酶（GOx）进行共递送，成功构建了最优配方的双效纳米制剂 iVG128。
该纳米制剂的形貌表征、结构分析及性能测试工作，依托北京理工大学分析测试中心的大型仪器平台完成，分析测试中心为制剂的优化与协同治疗策略的验证提供了关键数据支撑。
该策略有效地将 siRNA 的抗血管生成作用与 GOx 的代谢阻断作用相结合，通过同时消耗有氧和无氧葡萄糖利用，协同破坏肿瘤的代谢可塑性（图 1）。
图1. siVEGFA与GOx协同诱导肿瘤代谢崩溃的机制示意图
研究表明，在细胞水平上，iVG128不仅能抑制能量产生和微血管形成，还能引发线粒体超微结构损伤，导致 TCA 循环受到持久抑制。在 CT26 细胞衍生的异种移植模型（CDX）和患者来源的肝癌异种移植模型（PDX）中，iVG128 均展现出强大的抗肿瘤活性，其疗效比临床抗癌小分子药物索拉非尼（Sorafenib）高出 2.6 倍，并显著延长了荷瘤小鼠的生存期（图2）。
图2. iVG128在肿瘤细胞及小鼠模型中的抗肿瘤疗效评估
进一步的非靶向代谢组学和转录组学分析揭示了其深层机制：单纯的 VEGFA 基因沉默会诱导与 PDH 抑制、缺氧信号传导和谷氨酰胺代谢相关的适应性基因程序。而 iVG128 能够从转录水平上有效抑制这些适应性反应，消除由 VEGF 抑制引起的谷氨酰胺驱动代偿，从而加剧代谢应激并促进肿瘤细胞凋亡（图3）。
图3. 差异代谢物的代谢组学分析与通路富集分析